Entre los tumores más comunes en el mundo, el cáncer de mama constituye uno de los principales desafíos de la ciencia. Las cifras son altas: la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en el año 2020 se diagnosticó con esta enfermedad a 2.3 millones de mujeres en todo el planeta. En este contexto y para dar respuesta a una necesidad real, Paola Rojas y Andrés Elía, respectivamente, investigadora y becario doctoral del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), bajo el liderazgo de la investigadora Claudia Lanari, avanzaron hacia el hallazgo de un nuevo blanco terapéutico para combatir el cáncer de mama luminal. La investigación fue publicada en la revista internacional Clinical Cancer Research.
Como explica Paola Rojas, por lo general, en la formación de los tumores de mama luminal participan las moléculas de progesterona y estrógeno. Para actuar, estas moléculas se unen a otras moléculas denominadas receptores, ellas son: el receptor de progesterona y el receptor de estrógeno. “Actualmente, la mayoría de las terapias se encuentran dirigidas hacia el receptor de estrógeno. ”Lo novedoso de esta investigación es que se propone una terapia dirigida hacia el receptor de progesterona“, puntualiza Rojas.
El equipo de investigación sostenía que los receptores de progesterona podían tener una importancia transcendental en el desarrollo del cáncer de mama y, posiblemente, en su tratamiento. “Sin embargo, el receptor de progesterona tiene varias formas de manifestarse; lo que en la comunidad científica se denomina isoformas”, cuenta Elía. “Las isoformas A y B son las más conocidas y las importantes para esta investigación”, agrega.
Los expertos señalan que 7 de cada 10 tumores de mama expresan estos receptores, lo cual significaría que un tratamiento basado en el receptor de progesterona podría alcanzar a la mayoría de los pacientes con cáncer de mama
La presunción era que aquellos pacientes con cáncer de mama con una gran cantidad de la isoforma A del receptor de progesterona eran más susceptibles al tratamiento. Para probarlo, el equipo se apoyó en pruebas realizadas en modelos celulares y murinos, para finalmente pasar a los pacientes humanos.
Inicialmente, los especialistas realizaron estudios en líneas celulares tumorales aplicando el antiprogestágeno mifepristona, que actúa como inhibidor del receptor de progesterona: “Empezamos a ver que cuando el tumor tratado expresaba más isoforma A que isoforma B del receptor de progesterona, tenía menos proliferación o detenía su crecimiento”, explica Rojas. Y continúa: “Cuando diferenciamos las isoformas y tratamos con la droga, el resultado es concluyente”. Por este motivo, se volvió indispensable para el equipo realizar estudios que discriminaran las isoformas A de las B. El último paso, previo al estudio clínico, fue hacer cultivos con muestras de tumores de pacientes. Según Rojas, en este estudio pudieron observar que, efectivamente, los pacientes que tenían alta proporción de isoforma A del receptor de progesterona respondían exitosamente al tratamiento con mifepristona.
Droga para la interrupción del embarazo
Al ser una droga conocida, usualmente utilizada en la interrupción del embarazo y en el síndrome de Cushing, la mifepristona contaba con una ventaja: había pasado el estudio de toxicidad y de efectos secundarios. “Nos permitió ahorrar pasos e ir directamente a los efectos beneficiosos de la droga”, reflexiona el bioquímico sobre el reposicionamiento del compuesto.
Posteriormente, se dio paso al estudio clínico con la colaboración del Hospital Magdalena V. de Martínez de General Pacheco, un hospital municipal. “Buscábamos voluntarias con cáncer de mama que quisieran participar del ensayo y compartieran ciertas características, como el género femenino, postmenopáusicas y que presentaran una alta proporción de isoforma A del receptor de progesterona, entre otras”, detalla Elía.
El proceso era el siguiente: una vez que se confirmaba el diagnóstico, el equipo de investigación accedía a la biopsia de la paciente, previa autorización por parte de esta, con el objetivo de determinar el tipo de isoformas. Luego, la paciente ingresaba al tratamiento por el lapso de dos semanas, durante el cual se suministraba de forma oral comprimidos de mifepristona. Al término de este lapso, se operaban. Tras la intervención, los especialistas obtenían la muestra post- tratamiento que les permitía comparar ambas biopsias y entender si la terapia había funcionado. “La mayoría de las pacientes respondieron muy bien al tratamiento con mifepristona”, concluye el científico.
Conclusión: “La cuestión está en las isoformas”
Para el equipo la cuestión está en las isoformas. “Si logramos clasificar a las pacientes según cual isoforma tienen en mayor cantidad, podemos mejorar, predecir o quitar a quienes no se beneficiarían del tratamiento”, explica Rojas. Y agrega: “Si 7 de cada 10 tumores presentan receptores de progesterona, de esos 7 más de la mitad expresan más isoforma A, es decir que aproximadamente 4 pacientes se beneficiaran con esta terapia”.
En tanto, Elía valora el compuesto utilizado: “La mifepristona es una droga barata, que próximamente será producida en La Plata. Se está ganando, alcanzando a un montón de pacientes con un tratamiento barato, cosa que para este país no es menor”.
Sin embargo, aún queda un largo camino. Según los investigadores, para que pueda finalmente comercializarse son necesarios: el aval de la comunidad médica y un estudio más profundo que contemple el tratamiento estándar y que se amplié hacia el involucramiento de diversos hospitales. “Existen antecedentes de investigaciones donde se ha visto que la combinación del tratamiento estándar más la mifepristona es beneficiosa”, vaticina Rojas.
Por este motivo, hacia el futuro la intención de los expertos es realizar un estudio clínico más ambicioso “con una muestra más grande, que combine la droga que se utiliza hasta el momento, el tamoxifeno, con mifepristona”, prevé la investigadora. Para la científica, con estos resultados estará más cercana la aplicación en las personas.
Otra cuestión para posteriores análisis será determinar la línea de tratamiento, que, como explica Elia, apunta a dilucidar en qué momento de la línea de tiempo del paciente sería más conveniente suministrarle la droga. “La sospecha es que el mejor momento coincide con el suministro de la terapia convencional”, dice el investigador.
Nuevas técnicas de clasificación
Asimismo, los expertos evalúan nuevas técnicas de clasificación de isoformas, ya que la utilizada hasta el momento, Western blot, es muy compleja para hacerla habitualmente en un hospital. “Es fundamental. Si no sabemos quiénes tienen más isoforma A que B, no tenemos nada. Entonces lo que buscamos es como simplificarla lo máximo posible”, explica Rojas. “Buscamos alternativas que sean de uso más común en un hospital, como por ejemplo un análisis de sangre o la identificación de una serie de moléculas que acompañen la isoforma A, es decir una firma genética”, apunta Elía.
En retrospectiva, se sortearon varios obstáculos. Rojas sostiene que uno de los principales desafíos de la investigación fue la logística, el funcionamiento de un engranaje en el que participaron patólogos, cirujanos, oncólogos, laboratorio, rayos y por supuesto, los y las científicas que fueron parte del análisis. Además, la toma de la droga fue supervisada por testigos que, entre otras cosas, se aseguraron de la continuidad del tratamiento, por lo que se requirió de muchos participantes que se involucraran con compromiso en este estudio. “Por otra parte, el ingreso de mifepristona al país no fue fácil, dado que es una pastilla abortiva”, subraya Elia, quien además sostiene que en el futuro conseguir la droga será más fácil ya que se encuentra próxima a producirse en el país.
Sin dudas, este antecedente empuja los ánimos: “Un estudio más ambicioso será complicado, pero hay algo interesante acá”, sostiene Elia. Según el investigador puede existir el prejuicio de que las mejores cosas se encuentran fuera del país, “pero aun con trabas, con puntos fuertes y débiles en Argentina también se puede hacer algo bueno”, concluye.
Por su parte, Rojas reflexiona: “No hay muchos tratamientos para el cáncer de mama, aunque este tipo de cáncer tiene más alternativas que otros, los tratamientos son escasos, por eso siempre una terapia nueva es bienvenida”. “Participar en este tipo de estudios, que llegue a las personas y que además sea de inversión estatal, me completa, creo que es por lo decidí hacer esta carrera”, concluye.
Para finalizar, los responsables del estudio dedican el trabajo a la memoria del doctor Hugo Gass, cirujano coautor del paper, quien falleció en 2019 cuando era director del Hospital de Pacheco. Su participación fue fundamental para la realización de la investigación.
Referencia: Claudia Lanari, Paola Rojas, Andrés Elía, Hugo Gass et al – 'Beneficial Effects of Mifepristone Treatment in Patients with Breast Cancer Selected by the Progesterone Receptor Isoform Ratio: Results from the MIPRA Trial'. Revista Clinical Cancer Research, marzo de 2023 | DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2060.
