La terapia celular adoptiva es un tipo de inmunoterapia que se basa en el cultivo y posterior transferencia a pacientes de células inmunológicas llamadas linfocitos T con capacidad de reconocer y destruir tumores. Uno de estos tipos de terapias, exitosas en neoplasias hematológicas como linfomas y leucemias, es la terapia con células CAR-T (del inglés chimeric antigen receptors). Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en este tipo de tumores, los resultados aún no han sido satisfactorios contra la mayoría de los tumores sólidos, como, por ejemplo, melanoma, de mama, próstata, pulmón, glioblastoma y pancreáticos.
Ahora, Gabriel Rabinovich y Karina Mariño, especialistas del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-F-IBYME), colaboraron con el equipo de Ignacio Melero, de la Universidad de Navarra (España) a los fines de mejorar de forma significativa el desempeño de la terapia celular adoptiva en un modelo preclínico de melanoma metastásico.
Tal como se describe en la revista Cell Reports Medicine, el equipo internacional de investigación comprobó que los linfocitos T que modificaron con ingeniería genética ejercían efectos terapéuticos poderosos no solo en lesiones locales del melanoma sino también en lesiones tumorales a distancia originadas por metástasis.
“Quizás el punto más interesante de este trabajo es que también hemos indagado los mecanismos por los que nuestro tratamiento experimental demostró tener un efecto antitumoral muy potente. En este sentido, el aporte de Rabinovich y Mariño permitió explicar cómo dos sustancias determinan un cambio de la glicosilación, es decir de los azúcares que están unidos a las proteínas de las membranas de los linfocitos T, confiriéndoles la capacidad de migrar hacia lesiones tumorales a distancia”, destaca Melero, director del estudio, licenciado en Medicina e investigador especializado en inmunología en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra.
A la luz de los resultados alentadores del estudio preclínico, Melero indicó –a través de un comunicado de prensa del CIMA– que el “reto ahora es conseguir financiación para poder poner a prueba la estrategia en un ensayo clínico” Y que se están realizando “negociaciones con una compañía farmacéutica que lidera la aplicación de terapia celular adoptiva”.
Ingeniería aplicada a células inmunitarias
En la terapia celular adoptiva se aíslan linfocitos T de pacientes, se cultivan en laboratorio y, por lo general, se modifican genéticamente para mejorar su capacidad para reconocer y eliminar tumores y se devuelven al paciente, en general vía intravenosa. Hasta ahora, este tipo de terapias ha tenido éxito en terapias hematológicas, como leucemias o linfomas, pero contra tumores sólidos, la respuesta ha sido mucho más limitada.
Para tratar de avanzar en este terreno, los expertos extrajeron linfocitos T de ratones con metástasis de melanoma y los cultivaron in vitro. Después utilizaron técnicas de biología molecular para expresar el RNA mensajero de dos tipos de proteínas o citocinas, IL-12 y DRIL18, dentro de esas células inmunitarias. Y en un siguiente paso, las inyectaron vía intratumoral en ratones con melanoma metastásico.
“Se observó un efecto antitumoral muy potente en la lesión local del melanoma. Por otra parte, y dado que nuestro laboratorio tiene décadas de trabajo en glicobiología (disciplina que estudia la función biológica de los azúcares), pudimos demostrar en este estudio que la presencia de las proteínas IL-12 y DRIL18 aumentan unas ‘enzimas de glicosilación’ que se encargan de ‘decorar’ de un tipo particular de azúcares las membranas de los linfocitos T y de este modo los hacen migrar mejor hacia las zonas de metástasis del melanoma para continuar ahí con su efecto antitumoral”, explica Rabinovich, director del Laboratorio de Glicomedicina en el IBYME.
“Logramos demostrar que el mecanismo de migración de los linfocitos T hacia la metástasis se debe a la presencia de determinados azúcares. Esto nos da información para incluso modular más estos azúcares y mejorar aún más la migración de los linfocitos T hacia lesiones tumorales a distancia”, agrega Mariño, directora del Laboratorio de Glicómica Funcional y Molecular en el IBYME.
Irene Olivera, investigadora del CIMA y primera autora del estudio, destacó que la colaboración con Rabinovich y Mariño permitió explicar que los linfocitos T genéticamente modificados pudieran migrar “mucho más eficazmente al interior de las metástasis tumorales a las que así pueden reconocer y destruir. Este mecanismo viene determinado por la presencia de azúcares modificados en las proteínas de membrana del linfocito, que actúan como ligandos para receptores de las células de la superficie de los vasos sanguíneos del tumor”.
El estudio también comprobó que la combinación de las citoquinas IL-12 y DRIL18 mejora otros aspectos de los linfocitos T: aumenta su metabolismo, es decir, tienen más energía y se vuelven más activos; su nivel de respiración aumenta y en forma paralela adquieren una mayor habilidad para desactivar mecanismos inmunosupresores que favorecen el crecimiento tumoral. “Todos estos mecanismos hacen más potente la actividad antitumoral de los linfocitos T”, destaca Rabinovich.
De acuerdo, con el investigador, dado que estas citoquinas modulan el tráfico de linfocitos T al sitio de metástasis, esta estrategia podría aplicarse a la gran mayoría de los tumores sólidos. “Existen fundamentalmente dos tipos de escenarios donde podría tener utilidad esta modalidad terapéutica. Por un lado, el caso de la terapia por transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumores (TILs), la cual se aplica actualmente en melanoma, y, por otro, en el caso de los linfocitos CAR -T en los cuales se introduce además un receptor quimérico -con componentes de linfocitos B, T y moléculas co-estimulatorias- que tiene la ventaja de reconocer el tumor y de traducir señales ”que empoderan al linfocito“.
Referencia: Olivera, I., et al – 'mRNAs encoding IL-12 and a decoy-resistant variant of IL-18 synergize to engineer T cells for efficacious intratumoral adoptive immunotherapy'. Revista Cell Reports Medicine (2023). DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.100978.
