Una investigación española abre la puerta a una posible nueva diana terapéutica frente al párkinson
Los resultados de este trabajo, publicado en la revista científica Frontiers in Pharmacology, sugieren que esta molécula puede ser una nueva diana farmacológica para la prevención o el tratamiento de esta y otras enfermedades neurodegenerativas.
El grupo dirigido por Javier Álvarez Martín trabaja desde hace años en la homeostasis del calcio, es decir, el mantenimiento de su equilibrio y funcionamiento normal en las células. Para ello, la proteína SERCA tiene un papel importante, ya que introduce calcio en el retículo endoplasmático, un orgánulo de las células que, a su vez, suministra este mineral a la mitocondria, la estructura que produce la energía. Otras investigaciones ya han mostrado anteriormente que “aplacar la producción de energía de las células activa mecanismos que aumentan la supervivencia”, afirma el investigador en declaraciones a la Agencia DiCYT.
En este caso, trabajaron con un modelo químico de párkinson, que se consigue gracias a la rotenona, una sustancia que se utiliza habitualmente como insecticida y que, en animales de experimentación como los ratones, induce síntomas similares a los que provoca esta enfermedad neurodegenerativa en humanos. Al usarla con Caenorhabditis elegans, el efecto fue el mismo, pero los investigadores inhibieron parcialmente SERCA. “Esto hace disminuir el calcio en el retículo endoplasmático, pero no lo elimina por completo, y creemos que esa es la clave para la mejora de los síntomas y la prolongación de la vida en este modelo”, explica Álvarez.
Del vídeo a la fluorescencia
Para comprobar estos efectos, los investigadores del IBGM utilizan diversas técnicas. Por ejemplo, “realizamos una serie de vídeos que nos permiten medir a qué velocidad se mueven los gusanos y comprobar que, cuando inhibimos la proteína, restauramos parcialmente el movimiento”. Asimismo, también miden la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS): la rotenona incrementa estas moléculas a niveles dañinos, pero al inhibir SERCA vuelven a los valores normales.
Algo similar ocurre con el potencial de membrana mitocondrial, aunque a la inversa, ya que esta medida de la función de la mitocondria disminuye con el tóxico y se recupera con la inhibición de la proteína. Lo mismo ocurre con el consumo de oxígeno de la mitocondria. Para comprobar el estado de este orgánulo, los científicos también analizan la expresión de la proteína verde fluorescente o GFP, que se puede identificar por fluorescencia en los gusanos.
Interés terapéutico
Caenorhabditis elegans es un buen modelo porque “conserva muchas funciones biológicas básicas”, explica el experto. De hecho, el 70% de sus genes son homólogos a los del ser humano. Al tener una vida corta, pero sistemas muy similares, permite estudiar con gran agilidad el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. En este caso, aunque “en el párkinson no es todo exactamente igual”, con este estudio “estamos proponiendo una nueva diana terapéutica que consistiría en inhibir la proteína SERCA”.
De hecho, esta propuesta ya se está explorando en otras enfermedades, como el cáncer. Al inhibir esta proteína, las células producen menos energía y “esto puede facilitar que los tratamientos oncológicos paralelos sean más efectivos”. Dentro de este modelo, los investigadores de Valladolid han conseguido la inhibición por la vía genética, pero ya existen moléculas que consiguen este efecto en ensayos clínicos, así que, aunque este trabajo no deja de ser ciencia básica, en realidad, “no estamos tan lejos de una posible aplicación en el futuro”.
"Los próximos pasos es que queremos ver si su inhibición puede tener efectos similares a los que hemos visto en este estudio o si, combinados con la inhibición de SERCA, pueden tener un efecto mayor"
No obstante, el equipo de Javier Álvarez sigue buscando nuevos enfoques. Por ejemplo, en la actualidad analizan genes implicados en el metabolismo del calcio y buscan otros que puedan estar relacionados con esta cuestión. En particular, “queremos ver si su inhibición puede tener efectos similares a los que hemos visto en este estudio o si, combinados con la inhibición de SERCA, pueden tener un efecto mayor”. Por otro lado, estudian modelos de otras enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer.
“El calcio está relacionado con casi todo”, comenta el investigador, “pero hasta ahora no se había relacionado directamente con enfermedades neurodegenerativas ni se había explorado la posibilidad de inhibir vías concretas”. Por eso, esta línea de investigación podría realizar muchas aportaciones en la lucha contra estas patologías y en el hallazgo de nuevas dianas frente al envejecimiento.
Referencia: Romero-Sanz S, Caldero-Escudero E, Álvarez-Illera P, Santo-Domingo J, Fonteriz RI, Montero M y Álvarez J – 'SERCA inhibition improves lifespan and healthspan in a chemical model of Parkinson disease in Caenorhabditis elegans. Front'. Revista Frontiers in Pharmacology,2023 | DOI: 10.3389/fphar.2023.1182428.
