Investigadores del CIC de Salamanca descubren un nuevo gen inductor de cáncer y sus debilidades terapéuticas

La prestigiosa revista Cell Reports publicó un estudio realizado por investigadores del laboratorio dirigido por Xosé Bustelo en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca que ha podido demostrar que una mutación de un determinado gen, identificada en los estudios genómicos de tumores humanos, actúa como un inductor del cáncer en un amplio espectro de células del organismo.

A través del estudio de las células tumorales generadas tras la expresión de esta versión mutante, el trabajo iluminó también los cambios que provoca en cada uno de los tipos celulares que originan dichos tumores. Esto les permitió descubrir “talones de Aquiles” en cada uno de estos tumores lo que, a su vez, llevó a identificar fármacos que podrían ser usados para tratar a pacientes con tumores que alberguen mutaciones en dicho gen.

Según explicó mediante un comunicado, la Universidad de Salamanca –centro del que junto al CSIC depende el CIC–, la mutación estudiada por estos investigadores representa una alteración “muy pequeña”, que sin embargo es crítica, puesto que hace que la molécula codificada por este gen cambie su comportamiento “de forma radical”.

Para establecer el papel real de esta alteración genética en procesos tumorales, el grupo de Xosé Bustelo decidió generar un ratón modificado genéticamente en el que se esta mutación se podía inducir “a voluntad” de los investigadores en estadios postnatales. Con esta estrategia, se quería mimetizar “lo más exactamente posible” lo que ocurre en los estadios más tempranos de los tumores humanos.

Mimetizar el inicio de los tumores

Entre otras consecuencias, la aparición de una alteración genética determinada en las células sanas de un órgano adulto de un individuo y, a partir de ahí, ver cómo estas células evolucionan a largo plazo. “Esto nos permitió descubrir que la inducción de esta mutación promovía la aparición de tumores en distintos tipos celulares y órganos como los linfocitos, el ovario, el testículo o la piel. El desarrollo de estos tumores es muy rápido, lo que nos indica que los tumores generados tras la inducción de la mutación en este gen no necesitan probablemente ninguna otra alteración genética para poder desarrollarse de forma efectiva”, indicó Isabel Fernández-Pisonero, autora principal de este trabajo.

“El análisis posterior de las células tumorales procedentes de cada uno de estos cánceres nos permitió conocer los cambios que la mutación en dicho gen inducía en el comportamiento de las células originaban los tumores y, como consecuencia, descubrir sus vulnerabilidades terapéuticas”, señaló a su vez Xosé Bustelo, el investigador responsable de la coordinación de este estudio.

Dianas y fármacos para combatir el cáncer

“Estas investigaciones nos permitieron también identificar qué dianas y fármacos serían los más adecuados para eliminar los tumores con mutaciones en este gen. En concreto, hemos visto que la gran mayoría de los tumores inducidos por él tienen como talón de Aquiles principal una molécula para la cual ya existen fármacos disponibles. De acuerdo con ello, nuestro trabajo ha demostrado que la administración de inhibidores contra esa molécula permite eliminar de forma efectiva la gran mayoría de los tumores inducidos tras la expresión de la forma mutante del gen en ratones”, añadió Laura Clavaín, otra de los investigadores que participaron en este estudio.

Gracias a este trabajo, por tanto, se ha podido demostrar que las mutaciones en dicho gen sí son relevantes cuando se detectan en tumores y, además, se ha establecido unas posibles pautas para poder tratarlos con fármacos antitumorales ya disponibles en el mercado. “Eso sí, ahora queda demostrar que estos datos son extrapolables al ámbito clínico, para lo cual se tendrá que reclutar un número amplio de pacientes. Esto es importante porque el efecto de las terapias que se han visto efectivas en nuestro modelo animal puede alterarse por la presencia de las múltiples mutaciones en otros genes que acostumbran a encontrarse en los tumores humanos”, añadió Xosé Bustelo.

Los participantes

El artículo publicado es resultado del trabajo del grupo de investigación liderado por Xosé Bustelo (Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer y Conexión-Cáncer del CSIC) en donde han colaborado también los grupos de Dolores Caballero (Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, Ciberonc y Hospital Universitario de Salamanca) y Balbino Alarcón (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC, Madrid).

Además, el trabajo fue posible gracias a la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, que apoyó el proyecto cooperativo a lo largo de los últimos cinco años y los contratos de varios de los componentes del grupo de Xosé Bustelo que participaron en este trabajo, incluidos Laura Clavaín y Javier Robles-Valero. Otras fuentes de financiación incluyen ayudas de la Junta de Castilla y León, la Agencia Estatal de Investigación y la Fundación La Caixa.

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Referencia: X. Bustelo et al. 'A hotspot mutation targeting the R-RAS2 GTPase acts as a potent oncogenic driver in a wide spectrum of tumors'. Revista Cell Reports, marzo 2022 | DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110522.