Identifican una mutación en un gen que es capaz de regular el dolor persistente
Hay 1.500 millones de personas que sufren dolor en el mundo. Aun con diversas opciones de medicamentos disponibles, no todas sus formas son tratables y, cuando lo son, pueden surgir efectos adversos, tales como el desarrollo de dependencia o tolerancia, especialmente en el caso de los opioides, como la morfina.
En busca de nuevas opciones de analgésicos, investigadores del Laboratorio Especial del Dolor y la Señalización (LEDS) del Instituto Butantan, en São Paulo, Brasil, estudiaron un receptor celular denominado TRPV 1, encargado de captar los estímulos nocivos del calor y la sensación pungente de los pimientos picantes. Y descubrieron una mutación en el gen codificante de esta proteína que puede causar una pérdida de sensibilidad al dolor. Este estudio salió publicado en The Journal of Clinical Investigation.
Con el apoyo de la FAPESP y en colaboración con las universidades de Stanford y Emory (EE UU) y el Hospital Universitario de Münster (Alemania), en el referido trabajo se analizó una serie de mutaciones en humanos. El grupo también se benefició con un conocimiento ya existente sobre las aves, animales poco sensibles a los estímulos nocivos e indiferentes a los alimentos picantes justamente debido a una mutación en el receptor TRPV1.
“Existen más de mil mutaciones para el receptor TRPV1 en humanos y no es una novedad intentar desconectarlo para aliviar el dolor, pero hasta ahora esos intentos han sido infructuosos”, dice Vanessa Olzon Zambelli, investigadora del LEDS, quien aparece en la autoría principal compartida del estudio. “Primeramente porque muchos medicamentos resultantes de ese proceso interfieren en la temperatura corporal, y, en segundo lugar, porque como se trata de un canal importante para la sensación de estímulo térmico nocivo, la alteración total de su actividad anula el dolor fisiológico, y así interfiere en la sensación de calor, cuya función es protectora.” El primer paso para los científicos consistió en investigar un banco de datos de genomas, a los efectos de entender cómo es la secuencia genética del receptor TRPV1 de las aves y compararla con el análisis genómico de los humanos.
“Existen más de mil mutaciones para el receptor TRPV1 en humanos y no es una novedad intentar desconectarlo para aliviar el dolor, pero hasta ahora esos intentos han sido infructuosos”
Mediante estudios computacionales, se detectaron en las aves cinco mutaciones que estarían relacionadas con la resistencia al dolor. Análisis de criomicroscopía electrónica (en los cuales se observan en el microscopio muestras preservadas a bajas temperaturas) mostraron que están ubicadas en un residuo (K710) que controla la apertura y el cierre del canal. Si bien las mismas también pueden existir naturalmente en humanos, son muy raras. Los científicos se preguntaron entonces: ¿qué sucedería si se traspasasen esas mutaciones a los mamíferos?
En estudios de células, se descubrió que, en ese caso, se producía efectivamente una alteración en la función del canal. Pruebas realizadas con ratones con esa mutación, inducida mediante el empleo de la técnica de edición génica CRISPR/Cas9, confirmaron la ausencia de la conducta nociceptiva (no se emplea el término “dolor” en referencia a los animales, debido a la dificultad para medir su componente subjetivo y emocional) tras inyectárseles capsaicina (el compuesto activo de los ajíes) en sus patas y luego de la ingestión de pienso (picante) para aves, a diferencia de lo que sucedió con ratones silvestres.
Cultivos de células con capsaicina
A continuación, se extrajeron los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales de los ratones y se los estimuló en cultivos de células con capsaicina. Nuevamente, las neuronas disminuyeron su capacidad de transmitir nocicepción, lo que también se repitió en un modelo más robusto de dolor crónico, mediante lesiones en el nervio isquiático. Todo ello sin perder la capacidad de sentir la temperatura nociva.
Aparte de modular el dolor, el TRPV1 también posee un importante papel de protección ante otros estímulos. Estudios anteriores demostraron que su activación controla la citotoxicidad inducida por exceso de glucosa, por ejemplo. Pruebas adicionales en este trabajo con células cardíacas (cardiomiocitos) aisladas y posteriormente estimuladas con agentes lesivos (tales como el peróxido de hidrógeno y la glucosa elevada, y el modelo de isquemia cerebral) confirmaron que el efecto de protección se mantuvo incluso con la mutación.
Trabajo translacional
La segunda parte del estudio comprendió la tentativa de disminuir la función del receptor farmacológicamente. Para ello, los investigadores desarrollaron un péptido al que denominaron V1-cal, que actúa selectivamente en la zona de la K710. Tratados con ese compuesto, los animales a los que se les administró capsaicina mostraron menos conductas nociceptivas. Se observó también una mengua en la liberación de los neuropéptidos que provocan inflamación y edema, sin alteración de la temperatura. Por último, el dolor crónico disminuyó considerablemente.
“Ahora pretendemos agregarle valor a este estudio mediante su validación en las condiciones de buenas prácticas de laboratorio [requeridas por las agencias reguladoras] e identificar, aparte del péptido, otras pequeñas moléculas de sintetizado más fácil, para avanzar en los estudios preclínicos y entrar, si todo marcha bien, en los ensayos clínicos”, culmina diciendo Olzon Zambelli.
Referencia: Shufang He, Vanessa O. Zambelli, Pritam Sinharoy, Laura Brabenec, Yang Bian, Freeborn Rwere, Eric R. Gross et al – 'A human TRPV1 genetic variant within the channel gating domain regulates pain sensitivity in rodents'. Revista The Journal of Clinical Investigation (2022) | DOI: 10.1172/JCI163735.
