A los ya conocidos factores de riesgo cardiovascular como la presión arterial alta, el colesterol elevado, la diabetes, la obesidad y el sobrepeso, el tabaquismo y la inactividad física, habrá que añadir uno nuevo: la hematopoyesis clonal.
Este fenómeno está provocado por mutaciones adquiridas en células madre sanguíneas. Se sabía que este fenómeno está asociado a un mayor riesgo cardiovascular, pero hasta ahora no se había definido si es causa o consecuencia de esta patología.
Un nuevo estudio, publicado en Nature Medicine y realizado por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), resuelve un debate clave en la comunidad médica: la hematopoyesis clonal es una nueva causa de aterosclerosis, la formación de lesiones en la pared arterial que subyace a la mayoría de los trastornos cardiovasculares.
Además, en un segundo estudio, publicado en el European Heart Journal, los investigadores proponen una medicina ancestral, la colchicina, como una estrategia personalizada para mitigar los efectos de la hematopoyesis clonal asociada a mutaciones adquiridas en el gen TET2.
Los resultados de estos dos trabajos se presentan hoy en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, que se celebra en Londres (Reino Unido).
Mutaciones adquiridas en sangre
Se sabe que una persona adulta genera diariamente cientos de miles de millones de células sanguíneas, lo que conlleva la acumulación de mutaciones en el ADN de dichas células. Estos cambios se denominan somáticos y son adquiridos, no heredados.
“Aunque la mayoría de ellas son inocuas, algunas confieren a las células afectadas una ventaja competitiva que les permite expandirse progresivamente, generando poblaciones clonales de células sanguíneas mutantes, fenómeno que se conoce como hematopoyesis clonal”, explica José Javier Fuster, líder de la investigación publicada en Nature Medicine.
La hematopoyesis clonal está provocada por mutaciones adquiridas en células madre sanguíneas. Los investigadores proponen la colchicina como una estrategia personalizada para mitigar sus efectos
Algunos estudios “sugieren que las mutaciones somáticas ligadas a la hematopoyesis clonal contribuyen directamente a la enfermedad cardiovascular al acelerar el desarrollo de la aterosclerosis”, señala Fuster.
“En cambio, otros proponen que, en realidad, la aterosclerosis causa la hematopoyesis clonal al aumentar la proliferación de estas, lo que conduce a una mayor proporción de células sanguíneas mutantes”, termina de explicar el investigador.
Más de una década de análisis
En la investigación, publicada en Nature Medicine, se aclara la relación entre hematopoyesis clonal y aterosclerosis. Para ello se realizó un estudio longitudinal utilizando datos del estudio PESA-CNIC-Santander (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis).
PESA es un estudio prospectivo de más de 4 000 participantes de mediana edad aparentemente sanos que han sido examinados periódicamente con tecnologías avanzadas de imagen desde 2010 para detectar la presencia y el desarrollo de aterosclerosis.
El equipo utilizó técnicas de secuenciación de ADN de alta sensibilidad para detectar mutaciones somáticas en muestras de sangre y técnicas de imagen no invasiva para evaluar la presencia y progresión del síndrome.
Los resultados señalan que las personas con mutaciones ligadas a hematopoyesis clonal al inicio del estudio tenían más probabilidades de desarrollar aterosclerosis en los siguientes años. Sin embargo, la presencia o la extensión de este síndrome no influyó en la expansión de las células sanguíneas mutadas.
Este trabajo ha sido un esfuerzo multidisciplinar, en el que han participado científicos básicos y cardiólogos
“Estos datos indican que estas mutaciones contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, pero no son una consecuencia de ella”, explica Miriam Díez-Díez, primera autora del artículo.
“No podemos descartar, sin embargo, que otras condiciones, como la herencia genética o el estilo de vida, puedan modular los efectos de la hematopoyesis clonal, una posibilidad que sin duda se examinará en un futuro próximo”, añade Beatriz L. Ramos-Neble, coprimera autora.
Para los investigadores se trata de un factor de riesgo cardiovascular inédito, completamente diferente de los tradicionales estudiados en las últimas décadas. De ahí que resulte prometedor para el desarrollo de nuevas estrategias de prevención de las enfermedades cardiovasculares.
“Al demostrar que las mutaciones ligadas a hematopoyesis clonal preceden y contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, nuestra investigación sugiere que atacar los efectos de estas mutaciones somáticas podría ayudar a prevenir la enfermedad cardiovascular”, subraya Fuster.
Prevención con colchicina
Entre las mutaciones ligadas a hematopoyesis clonal, las mejor caracterizadas son las que afectan al gen TET2. En un estudio de 2017 liderado por José Javier Fuster y publicado en Science, se demostró que las mutaciones en este gen aceleran el desarrollo de aterosclerosis en modelos animales al provocar respuestas inflamatorias exacerbadas en la pared de las arterias.
En el nuevo estudio, publicado en el European Heart Journal, se propone que los efectos adversos de las mutaciones en TET2 sobre la salud cardiovascular podrían mitigarse con un fármaco antiinflamatorio, la colchicina. Para ello, el grupo del CNIC ha colaborado con el de Pradeep Natarajan, del Broad Institute en Boston.
No podemos descartar, sin embargo, que otras condiciones, como la herencia genética o el estilo de vida, puedan modular los efectos de la hematopoyesis clonal
En estudios en modelos animales, los expertos demostraron que el tratamiento con colchicina atenúa las respuestas inflamatorias y el desarrollo de aterosclerosis en animales con células mutantes en TET2.
En paralelo, los análisis realizados en el Broad Institute demostraron que el riesgo de tener un infarto cardíaco se ve atenuado en personas con mutaciones en TET2 tratadas con este medicamento para otras enfermedades.
La colchicina es un fármaco de origen vegetal, presente en plantas medicinales usadas desde hace miles de años en medicina tradicional. Se utiliza frecuentemente como antiinflamatorio en otras patologías como la gota, un tipo de artritis.
“Se trata de un medicamento muy barato, accesible en casi todo el mundo, y ya aprobado para prevenir la enfermedad cardiovascular por la Agencia Europea del Medicamento y la Americana (FDA), lo que facilitaría su uso para prevenir el riesgo cardiovascular en personas con mutaciones en TET2”, subraya Mª Ángeles Zuriaga del CNIC y primera autora del estudio.
El riesgo de tener un infarto cardíaco se ve atenuado en personas con mutaciones en TET2 tratadas con colchicina para otras enfermedades
Fuster destaca asimismo la importancia del estudio en el campo de la medicina personalizada: “En hematopoyesis clonal nos encontramos con que cada gen mutado actúa mediante unos mecanismos diferentes y, por lo tanto, probablemente se requieran intervenciones diferentes para paliar sus efectos”.
“Este estudio pone la primera piedra para usar la colchicina como tratamiento personalizado en personas portadoras de mutaciones en TET2, pero serán necesarios nuevos ensayos clínicos para demostrar su eficacia de forma concluyente”, concluye.
Referencias: Miriam Díez-Díez, Beatriz L. Ramos-Neble, Jorge de la Barrera, J. C. Silla-Castro, Ana Quintas,Fátima Sánchez-Cabo, Borja Ibáñez, Vicente Andrés, Valentín Fuster, José J. Fuster et al — 'Unidirectional association of clonal hematopoiesis with atherosclerosis development'. Revista Nature Medicine, 2024 | DOI: 10.1038/s41591-024-03213-1 /// María A. Zuriaga, Domingo Pascual-Figal & José J. Fuster — 'Clonal haematopoiesis and cardiac arrythmias: rhythm-altering mutations'. Revista European Heart Journal, 2024 | DOI: doi.org/10.1093/eurheartj/ehae052.