Un equipo científico internacional ha elaborado el mapa más detallado hasta la fecha de los enhancers o potenciadores, regiones del ADN que controlan los genes humanos. En total, ha trazado más de 92 millones de posibles interacciones entre estos elementos reguladores y los genes sobre los que actúan en 1 458 muestras de 369 tipos celulares y tejidos distintos.
El trabajo, publicado en la revista Nature por el consorcio Encode, es el último hito de un esfuerzo de dos décadas para comprender qué hacen realmente las letras del genoma humano. Se ha llevado a cabo con la participación de personal investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.
Los genes constituyen solo una pequeña fracción del ADN humano. En realidad, la mayor parte funciona como un sistema de control de alta precisión que regula su expresión. Entre sus componentes más importantes se encuentran los potenciadores, fragmentos cortos de ADN que se comportan como reguladores de intensidad que ajustan con precisión la actividad de los genes, al alza o a la baja.
Los mismos genes están presentes en todas las células, pero los potenciadores modifican el grado de actividad de los genes de forma específica para cada tejido, lo que contribuye en parte a que una célula de la piel sea diferente de una célula cerebral o de una célula sanguínea. El reto para la comunidad científica ha sido que un potenciador puede situarse relativamente lejos, a lo largo de la secuencia de ADN, del gen que controla, lo que hace muy difícil saber qué interruptor está conectado con qué gen.
Un modelo computacional
Para construir el atlas, el equipo desarrolló un modelo computacional, denominado Encode-rE2G, entrenado con numerosos experimentos distintos en los que se desactivaban potenciadores individuales para observar qué genes se veían afectados. A continuación, el modelo se comparó con métodos rivales y se aplicó a cientos de tipos celulares, para lo que solo necesita un único tipo de datos experimentales de amplia disponibilidad: la cromatina abierta.
El nuevo recurso es importante para comprender las enfermedades. La gran mayoría de las variantes genéticas que distintos estudios han asociado a trastornos comunes no se encuentran dentro de los propios genes, sino en regiones reguladoras. Hasta ahora ha resultado muy difícil determinar a qué gen afecta realmente una variante de este tipo, o en qué tejido se produce la alteración. Combinado con otras herramientas, el nuevo modelo fue capaz de predecir el gen diana probable de una variante asociada a una enfermedad con una precisión de alrededor del 79 %, una mejora sustancial respecto a los enfoques anteriores.
Los genes constituyen solo una pequeña fracción del ADN humano. La gran mayoría de las variantes genéticas que distintos estudios han asociado a trastornos comunes no se encuentran dentro de los propios genes, sino en regiones reguladoras
El estudio también reveló nueva biología. La mayoría de los potenciadores actúan sobre genes sorprendentemente cercanos; los genes de los que depende toda célula tienden a ser menos dependientes de potenciadores distantes, y los potenciadores cercanos situados unos junto a otros pueden actuar de forma conjunta para producir un efecto mayor que la suma de sus partes.
La Enciclopedia de Elementos del ADN [que es lo que significan las siglas ENCODE], fue puesta en marcha por el National Human Genome Research Institute de Estados Unidos (NHGR) en 2003. En aquel momento, el Proyecto Genoma Humano acababa de terminar de deletrear los tres mil millones de letras del ADN humano, pero leer la secuencia no es lo mismo que comprenderla. Encode se propuso catalogar las partes funcionales de los genomas humano y de ratón —lo que incluye los genes y, sobre todo, los potenciadores que regulan su actividad— en cientos de tipos celulares. A lo largo de más de veinte años se ha convertido en una de las colaboraciones más grandes e influyentes de la biología.
Roderic Guigó y Ramil Nurtdinov, del Centro de Regulación Genómica europeo (CRG), son miembros activos del grupo de trabajo de Encode responsable de este trabajo. Han desarrollado EPIraction, un método que compara muchos tipos celulares a la vez para identificar las conexiones potenciador–gen propias de un tejido determinado, y han contribuido a construir el marco común utilizado para probar y comparar todos los modelos del estudio.
Referencia: Gschwind, A.R., Mualim, K.S., Karbalayghareh, A. et al — 'An encyclopedia of enhancer-gene regulatory interactions in the human genome' ~ Revista Nature (2026) | DOI: 10.1038/s41586-026-10781-4.