La quimioterapia salva vidas de pacientes con cáncer. Sin embargo, estos tratamientos no están exentos de efectos secundarios y de otras limitaciones, por lo que la investigación básica está centrada en superar estos desafíos. Así lo demuestra un estudio recién publicado en la revista Cell Reports Physical Science, que ha propuesto el uso de jaulas moleculares para eliminar células cancerosas de forma selectiva en microambientes ácidos.
Para ello se ha realizado un estudio exhaustivo con una familia amplia de jaulas para entender cómo actúan. El trabajo está liderado por un equipo científico del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con la Universidad de Burgos (UBU) y cuenta con la participación del Instituto de Diagnóstico Ambiental y Estudios del Agua (IDAEA-CSIC). Estos resultados son relevantes para el desarrollo preclínico de nuevas moléculas transportadoras de iones, llamadas ionóforos, con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer.
“Lo que se ha hecho”, detalló el investigador de la UBU Roberto Quesada, “en cultivos celulares, es demostrar que la toxicidad de estas moléculas es exclusiva cuando tenemos esas condiciones de pH que se encuentran en el microambiente tumoral. De tal manera que la toxicidad de las moléculas es máxima cuando tenemos ese pH acídico que caracteriza el microambiente tumoral, mientras que su toxicidad es mínima cuando tenemos un pH que es el que se encuentra habitualmente en un tejido sano”.
La quimioterapia contra el cáncer enfrenta dos desafíos principales: la falta de selectividad, que produce efectos secundarios indeseados, y la aparición de quimiorresistencia, ya que las células tienen capacidad de generar resistencia a los agentes químicos que se usan en la quimioterapia, haciendo que los tratamientos sean inefectivos para algunos pacientes.
Hay una evidencia creciente del potencial de los ionóforos como nuevos compuestos en quimioterapias contra el cáncer. Sin embargo, el control de su actividad para limitar su toxicidad ha sido una difícil tarea hasta el momento. El uso de jaulas moleculares de este tipo que actúan selectivamente en el pH ligeramente ácido del microambiente de los tumores sólidos es una forma de superar estos obstáculos y avanzar en su desarrollo.
Ir más lejos
Estas jaulas, derivadas de aminoácidos sustituidos con flúor, matan las células cancerosas en valores de pH ligeramente ácidos (por debajo de 7, que son las cifras observadas alrededor de los tumores), pero son inocuas para el pH fisiológico de los tejidos sanos. “En un estudio previo, publicado en el 2019, diseñamos una molécula con estructura tridimensional en forma de jaula que mostraba buena selectividad para matar células cancerosas en medios ligeramente ácidos”, explicó el investigador del IQAC-CSIC y autor principal del estudio, Ignacio Alfonso.
“En este trabajo queríamos ir un poco más lejos y entender el mecanismo de acción de estas moléculas”, explica el investigador del IQAC-CSIC. “Para ello, se ha realizado un estudio exhaustivo con una familia amplia de jaulas con diferente número de átomos de flúor en distintas posiciones para entender la capacidad de capturar cloruro, el proceso de transporte y la toxicidad a diferentes pHs en cultivos celulares”, aclaró Alfonso.
El proceso se ha estudiado exhaustivamente desde el punto de vista molecular utilizando enfoques teóricos y experimentales de última generación (fluorescencia, resonancia magnética nuclear y estudios computacionales). Los resultados han permitido entender el mecanismo de acción e identificar una jaula con aún mayor selectividad para matar células de cáncer en entornos ácidos.
“Estos resultados ayudarán a comprender y mejorar el diseño de este tipo de ionóforos con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer”, concluyó el investigador de la Universidad de Burgos Roberto Quesada.